Polycytémia vera (pravá polycytémia). Štatistické zisťovanie v SR.

Martina Ondrušová¹, Juraj Chudej^2
1Pharm-In, spol. s r. o., Bratislava, ²Klinika hematológie a transfuziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave a Univerzitná nemocnica Martin

Úvod: Polycytémia vera (PV) je chronické myeloproliferatívne ochorenie, definované zväčšeným objemom masy cirkulujúcich erytrocytov, často so súčasným zvýšením počtu leukocytov a trombocytov (1). Pod číslom 729 je PV zaradená v zozname tzv. zriedkavých ochorení (2).

Epidemiológia PV na Slovensku: Incidencia: Incidencia PV je 0,02-1,9/100 000 osôb na rok, muži sú postihnutí asi dvakrát viac ako ženy (3). Medián veku v čase stanovenia diagnózy predstavuje 60-65 r., približne 20% prípadov PV sa vyskytuje vo veku pod hranicou 40 rokov (4, 5). Na Slovensku registruje a publikuje údaje o počte novodiagnostikovaných pacientov s PV Národný onkologický register (NOR) SR vo svojich výročných publikáciách. Podľa dostupných publikácií sa PV prvýkrát samostatne registrovala v SR od r. 1994 (do tohto obdobia sa údaje nezbierali, resp. nemali podľa predchádzajúcej MKCH priradený samostatný kód). Počet novodiagnostikovaných prípadov PV osciloval (min. – max.) u žien v SR v r. 1994-2006 medzi 4-17 ochoreniami ročne, rozpätie štandardizovanej incidencie (na svetovú populáciu – ASR-W) tak predstavovalo (min. – max.) 0,17-0,31/100 000. Od r. 2007 až po posledný štatisticky uzatvorený a publikovaný r. 2010 sa však v SR neregistroval ani jeden prípad ochorenia PV u žien. Posledný nenulový údaj o incidencii PV je z r. 2006 a predstavuje n=10 prípadov u žien (ASR-W incidencia 0,19/100 000). Podobná situácia sa zaznamenáva aj u mužov: Počet novodiagnostikovaných prípadov PV osciloval (min. – max.) u mužov v SR v r. 1994-2006 medzi 9-19 ochoreniami ročne, rozpätie štandardizovanej incidencie (na svetovú štandardnú populáciu – ASR-W) predstavovalo (min. – max.) 0,32-0,64/100 000.Od r. 2007 až po posledný štatisticky uzatvorený a publikovaný r. 2010 sa v SR neregistroval ani jeden prípad ochorenia PV u mužov. Posledný nenulový údaj o incidencii je tak z r. 2006 a predstavuje n=12 prípadov (ASR-W 0,36/100 000) (6). Predpokladanou príčinou tohto stavu je preklasifikovanie PV do skupiny zhubných nádorov v NOR SR (z ochorení, ktoré boli predtým klasifikované ako nádory neistej biologickej dignity), tzn. priradenie nového kódu podľa MKCH (C96.7, tzn. iný zhubný nádor lymfatického, hematopoetického a príbuzného tkaniva, bližšie určený, namiesto pôvodného jednoznačne identifikovateľného kódu D45). Napriek tomu, že PV sa v tretej revízii Medzinárodného katalógu onkologických chorôb priradila k zhubným nádorom, podľa platných smerníc sa pri kódovaní „topografie“ má aj naďalej používať priradený MKCH kód D45. Zmena priradenia kódu je vyhradená pre revízny proces k Medzinárodnej klasifikácii chorôb 11. Táto nesprávna zmena v kódovaní ochorenia národným registračným systémom spôsobuje nemožnosť identifikácie počtov novodiagnostikovaných ochorení v SR po r. 2007, a tak nie sú možné predikcie ochorenia do aktuálneho obdobia. Zároveň sú posledné publikované nenulové údaje o ochorení obsolentné a nereprezentujú aktuálne trendy v incidencii PV.

Mortalita: Údaje o počte zomretých pacientov s PV poskytuje Štatistický úrad (ŠÚ) SR vo svojich výročných publikáciách. Podľa dostupných publikácií sa registrujú len ojedinelé počty (nmin.-max.=1-2) zomretých pacientov na PV, čo je v súlade s biologickou povahou samotného ochorenia. Pacienti, ktorí zomrú s PV, majú na Listoch o prehliadke mŕtveho ako príčinu úmrtia uvádzanú inú diagnózu, ktorá je základným ochorením vedúcim k smrti. Táto informácia sa vo výstupoch ŠÚ SR pri PV neobjavuje (tzn. PV nevedie k smrti pacienta). NOR SR nepublikuje údaje o tzv. „cancer specific“ úmrtiach, tzn. nie je možné zistiť, aký podiel pacientov s PV zomrel. U žien v SR bol posledný nenulový údaj o mortalite na ochorenie v r. 2014 a predstavuje n=1 prípad ochorenia (ASR-W mortalita 0,02/100 000). U mužov v SR bol posledný nenulový údaj o mortalite na ochorenie v z r. 2015 a predstavuje n=1 prípad ochorenia (ASR-W mortalita 0,016/100 000). Vďaka nulovým početnostiam úmrtí vo väčšine rokov u oboch pohlaví nie je možné odhadovať vývoj dát do aktuálneho r. 2018 (7).

Prevalencia: NOR SR nepublikuje údaje o celkovom počte všetkých žijúcich pacientov s PV. Odhad počtu všetkých dispenzarizovaných pacientov s PV je možné modelovať z dostupných údajov o incidencii a mortalite na dané ochorenie, avšak vďaka chybným (podhodnoteným) vstupným dátam je výstup významne podhodnotený a nereálny. Podľa údajov z NOR SR a ŠÚ SR predstavuje odhad prevalencie PV v SR n=202 prežívajúcich pacientov (spolu muži+ženy) v r. 2010. Nakoľko však nebolo možné predikovať vstupné parametre (incidencia, mortalita) do modelu až do roku 2018, tak ani prevalenciu nie je možné z týchto dát korektne predikovať a preto výsledná analýza nereprezentuje skutočné počty chorých v SR.

K dispozícii sú v SR ešte údaje o počte dispenzarizovaných pacientov s diagnózou PV a ročných výkazov ambulantných činností. Nakoľko však ide o sumárne nahlasovanie početností pacientov jednotlivými hematologickými ambulanciami, nie je možné z týchto čísel vylúčiť duplicity, ktoré môžu byť spôsobené napr. tým, že pacient bol v priebehu jedného roka vyšetrený na viacerých hematologických ambulanciách. Zároveň nie je hlásna disciplína do výkazov 100% a nejde o zber neštruktúrovaných dát. Z tohto dôvodu sa pristúpilo k vyžiadaniu dát o početnostiach pacientov s PV evidovaných vo všetkých troch zdravotných poisťovniach (ZP) v SR (8). ZP zasielajú anonymizované dáta o uhradenej zdravotnej starostlivosti do Národného zdravotníckeho informačného systému (NCZI), vďaka čomu si vie následne MZ SR robiť rôzne štatistické zostavy pre tvorbu stratégií a realizáciu projektov. Inštitút zdravotnej politiky (IZP) publikoval na stránke MZ SR prehľad celkových platieb poisťovní za ambulantnú, ústavnú starostlivosť a lieky v rozdelení podľa rokov 2015 a 2016, v neštruktúrovanej forme a podľa diagnóz a vekových skupín pacientov. Zo zverejnených údajov však nie je možné získať informáciu o počte novodiagnostikovaných pacientov. V poslednom zverejnenom roku 2016 sa v SR hospitalizovalo 23 pacientov s PV. Počet unikátnych liečených pacientov (tzn. každý pacient bol pri jednom liečive zarátaný do početností práve raz) s PV, bez ohľadu na to, aký liek im bol vydaný, predstavoval v r. 2016 n=1255 chorých. Z tohto počtu dostávalo antiagregačnú liečbu n=865 chorých, onkologiká (vrátane liekov na mimoriadny dovoz) boli podané n=985 unikátnym pacientom. Medzi jednotlivými skupinami liekov aj v rámci jednej skupiny medzi dvomi a viacerými liekmi (napr. pri „switch-och“ v terapii) sa pacient započítava zakaždým, tzn. každý z pacientov užívajúcich antiagreganciá môže (a nemusí) zároveň dostávať onkologiká a pod. Z tohto dôvodu sa v predkladanom štatistickom zisťovaní za prevalenciu PV konzervatívne považuje najvyšší počet všetkých unikátnych pacientov v SR, ktorí dostávajú akúkoľvek liečbu, tzn. n=1255 chorých v r. 2016. Nakoľko pre chýbajúce národné zdrojové dáta nie je možné odhadovať epidemiologické ukazovatele, považuje sa tento počet pacientov zverejnený MZ SR za aktuálne platný.

Vybraná špecifická liečba pacientov s PV
Podľa dát MZ SR (8) v r. 2016 užívalo v SR 737 chorých hydroxyureu, 200 pacientov interferón, 28 chorých anagrelid, 1 pacient IMiD-y a zvyšní chorí dostávali inú liečbu. Tento dátový súbor nezohľadňuje prípadné „switch-e“, tzn. ak pacient napr. v jednom roku dostal hydroxyureu, a zároveň interferón (vtedy sa takýto pacient objavuje v počtoch dvakrát). Ruxolitinibom bolo v r. 2016 liečených 6 pacientov.

Podľa platnej indikácie z SPC je liečivo ruxolitinib indikované na liečbu pacientov s PV, ktorí majú intoleranciu alebo sú rezistentní na hydroxyureu. Vzhľadom na to, že údaje o celkovom počte pacientov intolerantných/rezistentných na HU nie sú k dispozícii v žiadnom národnom databázovom systéme, realizovala sa kvantitatívna deskriptívna štúdia na všetkých hemato-onkologických centrách v SR. Cieľom štúdie bolo overiť počty liečených pacientov podľa údajov MZ SR a zároveň identifikovať podiel chorých, ktorí v rámci jedného roka dostávajú viac ako jednu špecifickú terapiu a podiel tých pacientov, ktorí majú známu intoleranciu alebo rezistenciu na hydroxyureu.

Materiál a metódy: Prierezová deskriptívna štúdia sa realizovala z dát o pacientoch so stanovenou diagnózou PV, ktorí boli registrovaní v databázach desiatich ošetrujúcich lekárov na najväčších hemato-onkologických centrách v SR.

Do štúdie sa zapojili nasledovné pracoviská:
1. Hematologické oddelenie, Fakultná nemocnica s poliklinikou F. D. Roosvelta, Banská Bystrica (2 respondenti)
2. Klinika hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Nemocnica sv. Cyrila a Metoda, Bratislava (2 respondenti)
3. Klinika hematológie a transfuziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave a Univerzitná nemocnica Martin (2 respondenti)
4. Hematologická ambulancia, Fakultná nemocnica, Trenčín (1 respondent)
5. Klinika hematológie a onkohematológie, Univerzitná nemocnica L. Pasteura, Košice (2 respondenti)
6. Hematologická ambulancia, Fakultná nemocnica s poliklinikou, Nitra (1 respondent)

Štúdia vychádzala zo sumárnych údajov o počtoch pacientov, ktoré sú štandardne dokumentované v nemocničných databázach jednotlivých centier a ktoré sa dajú získať anonymizovaným výstupom z databáz, bez potreby nazerania do individuálnych zdravotných záznamov pacientov. Do projektu sa zapojili vybraní pracovníci hemato-onkologických centier, ktorí vyplnili za svoje pracovisko anonymizovaný štruktúrovaný pracovný list (bez možnosti identifikácie jedinca) o počte všetkých pacientov s PV, ktorých mali vo svojom dispenzári ku koncu r. 2017. Po vyzbieraní všetkých údajov sa výsledky následne analyzovali pomocou štandardných metód deskriptívnej štatistiky, kvalitatívne premenné sa sumarizovali vo frekvenčných tabuľkách. Výsledky sa validovali na spoločnom stretnutí všetkých odborníkov.

Výsledky: Na pracoviskách hemato-onkológov sa v rámci databázovej štúdie vyzbierali údaje o 237 chorých s PV. Z tohto počtu sa identifikovali chorí, ktorí v rámci jedného roka dostanú viac ako jednu líniu špecifickej (onkologickej) liečby. Tento podiel predstavuje 9,82% chorých a údaj sa použil vo výpočte cieľovej populácie pre zníženie celkového počtu pacientov liečených hydroxyureou na reálnych dátach MZ SR, nakoľko v tomto databázovom zápise by inak predstavoval navýšenie absolútnych početností. Zároveň sa u respondentov zisťoval počet chorých, ktorí dostali v rámci liečby hydroxyureu (bez ohľadu na líniu liečby) a boli na ňu rezistentní, resp. ju netolerovali. Tento podiel predstavoval na pracoviskách špecialistov 14,45%. Po zohľadnení všetkých národných dát o prevalencii pacientov s PV, spôsobu špecifickej liečby a podielu terapeutických „switch-ov“ a pacientov intolerantných/rezistentných na hydroxyureu predstavuje cieľová populácia, ktorá spĺňa indikáciu na liečbu ruxolitinibom, maximálne 96 pacientov (obr. 1, v prílohe). Tento počet pacientov je maximalistický, reálne sa predpokladá podstatne nižší podiel chorých liečených ruxolitinibom, čo potvrdzuje aj spotreba liečiva v r. 2016 (n=6 pacientov). Nadhodnotené údaje sú ovplyvnené tým, že do výpočtu sa prevzal počet všetkých liečených pacientov s PV v SR, a to bez ohľadu na predpísané liečivo a pri súčasnom započítaní pacientov vo všetkých „switch-och“. Zároveň sa pri databázovej štúdii z hemato-onkologických centier zistil pomerne vysoký podiel pacientov rezistentných na hydroxyureu (14,45%), čo však špecialisti odôvodnili práve tým, že v týchto centrách sa kumulujú pacienti so závažnejším zdravotným stavom a podiel týchto pacientov v rámci celej SR je pravdepodobne nižší. Všetky prepočty sú robené na populáciu celej SR, nie na populáciu pacientov z centier, ktorá je nižšia (n=237 evidovaných chorých v centrách vs n=1255 prevalentných chorých v SR.)

Záver: Predkladané analýzy poskytujú ucelené spracované informácie zo všetkých dostupných národných databázových systémov o veľkosti prevalentnej a liečenej populácie pacientov s PV a zároveň nadstavbovou deskriptívnou štúdiou na špecializovaných pracoviskách dopĺňajú informácie o počte pacientov vhodných na liečbu ruxolitinibom.

Posledná aktualizácia: 22.3.2018

Referencie:
1. Mistrík, M.: Myeloidné neoplázie. UK, Bratislava 2014, 59 s. ISBN 978-80-223-3594-2.
2. Kol. autorov: V liečbe zriedkavých ochorení pomáhajú tzv. orphan lieky. ŠÚKL, Bratislava. Dostupné na: https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/media/tlacove-spravy/v-liecbe-zriedkavych-ochoreni-pomahaju-tzv.-orphan-lieky?page_id=3308 Stiahnuté 20.03.2018.
3. Kubisz, P. a kol.: Hematológia a transfúziológia. Grada, Bratislava 2006, s. 119.
4. Vallová, A.: Polycytémia vera: postupné odkrývanie podstaty ochorenia. Dostupné na: http://inovacie.aifp.sk/inovacia/polycytemia-vera/ Stiahnuté: 20.03.2018.
5. Peter Johansson: Epidemiology of the Myeloproliferative Disorders Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. DOI: 10.1055/s-2006-939430 · Source: PubMed 2006.
6. Ondrušová, M. a kol.: Komplexná analýza výskytu a úmrtnosti na zhubné nádory v Slovenskej republike (online). Bratislava, NOR SR, NCZI, 2007, http://www.nor-sk.org/. ISBN 978-80-89292-05-9. (Dostupné do: jún 2009)
7. Kol. autorov: Úmrtnostné tabuľky SR. Štatistický úrad SR. Dostupné na: http://slovak.statistics.sk/ wps/portal/ext/ themes/ demography/ population/ indicators/: Obyvateľstvo a migrácia, príčiny smrti: nádory 2016. Stiahnuté: 20.03.2018.
8. Kol. autorov: Úhrady zdravotných poisťovní podľa vekových skupín a diagnóz. MZ SR, 2017. Dostupné na: http://www.health.gov.sk/?izp7 Stiahnut0. 20.03.2018.

Obr. 1